德国教授真有武汉肺炎“神药”?“最强抑制剂”从未进行人体测试!全球学者投入武汉肺炎治疗技术战

生物医学
德国教授真有武汉肺炎“神药”?“最强抑制剂”从未进行人体测试!全球学者投入武汉肺炎治疗技术战
麻省理工科技评论 2020-01-25

2020-01-25

目前已有几种药物确认是安全的,并准备用于武汉肺炎的临床治疗;但并非是网传德国教授的病毒抑制剂。
肺炎疫情 传染病
目前已有几种药物确认是安全的,并准备用于武汉肺炎的临床治疗;但并非是网传德国教授的病毒抑制剂。

在新型冠状病毒感染全国确诊人数已经超过 1300 人,死亡人数达到 41 人之时,多个国家的专家学者已经迅速投入这一全新战场,积极寻找救治方案与治疗技术。最引人注目的一条消息,是 1 月 24 日德国中文网报道称,德国吕贝克大学生化教授、冠状病毒研究专家 Rolf Hilgenfeld 教授已经出发中国,而与他一同前来的,可能还有冠状病毒抑制剂,支援武汉的新型冠状病毒疫情。

抑制剂的作用是让病毒感染复制的机制失活,大多数的人类病毒是 RNA 病毒,其传播需要复制,就需要相应的聚合酶;还需要蛋白酶将蛋白基因组编码的多聚蛋白前体进行分割。抑制剂就是要破坏病毒的重新组装,小分子抑制剂所针对的酶都是病毒所特有的,所以通常对人体的副作用很小。

那么这位德国教授真的带来了“神药”?!根据 Nature 杂志对 Hilgenfeld 的采访,他带来的并不是“药”,能否有效遏制新型冠状病毒的传播还需要进一步进行科学验证,因为这一正在试验中的抑制剂也不是针对这次新型冠状病毒研发的。

德国教授有武汉肺炎“神药”?“最强抑制剂”从未进行人体测试

图 | 冠状病毒是一组在电子显微镜下观察到有光环或冠状外观的病毒(来源:CDC/Dr. Fred Murphy )

Rolf Hilgenfeld 是德国吕贝克大学(University of Lübeck)生物化学专业的教授,同时也是中国科学院特聘国际高级科学家,专注于新发病毒结构生物学研究领域。自 2002-2003 年非典爆发以来,Hilgenfeld 的研究方向正是针对中东呼吸综合症(MERS)和非典 SARS 的病毒抑制剂,这两者都是由冠状病毒引起的。目前,他在细胞培养阶段已经发现该化合物对 SARS 和中东呼吸综合症有效果。

Hilgenfeld 表示:“我们已经在老鼠身上进行了测试,知道这两种化合物是安全的。但是,它们并不是药物。因为它们还从未在人类身上测试过。” 他此次带到中国的是为小鼠中东呼吸综合症测试准备的第二代化合物,现在正接受入境审查。他表示,现在武汉的机场还没有开放,如果下周仍是这样,他会考虑用快递的方式将化合物送到武汉。目前,Hilgenfeld 更希望可以和武汉当地的研究人员合作,在感染了武汉新型冠状病毒的动物上测试两种化合物。

对此,首届《麻省理工科技评论》中国区“35 岁以下科技创新 35 人”入选者、瑞典卡罗琳斯卡医学院助理教授李林鲜解释,Rolf Hilgenfeld 教授研究的若是新型化合物,如果没有经过人体试验测试的话,那么还是一需要先在动物身上看看长期毒性和急性毒性,然后才能再进行到人身上去,进度会比较慢。他强调,目前应重点关注临床上已经可以使用的治疗药物,比如国家药监局、美国 FDA 都已经批准了的药物。

寻找现有对症药

最快的捷径是寻找现有对症药。虽然有些药物被批注时,其治疗目的并不是针对本次武汉的新型冠状病毒。但是,它们所针对的病毒可能会和武汉的新型冠状病毒有相似性,因为类型相近病毒的酶在蛋白质序列上有保守性,作用机制也相差不多。因此,一些抑制性药物是很可能也有效果的。

1 月 24 日,从上海市公共卫生临床中心传来好消息:抗艾滋病药物对武汉新型肺炎治疗有效!感染病专家、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲表示,艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片(Lopinavir/ritonavir,LPV/r,商品名:克力芝)在对新型冠状病毒的抗病毒治疗上有着很好的效果。

1 月 23 日,之前被确诊感染新型冠状病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发在接受媒体采访时就说过,洛匹那韦/利托那韦片(克力芝)对他很有效,服用后只用了一天体温就好转。此外,在国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第 3 版)》中,就已经指出克力芝可试用于新型冠状病毒的抗病毒治疗。

德国教授有武汉肺炎“神药”?“最强抑制剂”从未进行人体测试

图 | 克力芝(来源:Public Citizen)

克力芝(Kaletra)是常用的抗艾滋病药,是由两种蛋白酶抑制剂洛匹那韦(Lopinavir)与利托那韦(Ritonavir)组成的复方制剂。

洛匹那韦是一种 HIV 蛋白酶抑制剂,可以阻断 Gag-Pol 聚蛋白的分裂,从而产生未成熟且无感染力的病毒颗粒。利托那韦是一种针对HIV-1 和 HIV-2 天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂,其能抑制 HIV 蛋白酶以使该酶无法处理 Gag-Pol 多聚蛋白的前体,导致产生非成熟形态的 HIV 颗粒,从而无法启动新的感染周期。

除此之外,卢洪洲还建议了几种可能潜在有效的、用于抗击新型冠状病毒的药物,包括:干扰素和 Remdesivir(RDV,GS-5734)。

在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第 3 版)》中也指出了:IFN-α 雾化吸入可作为抗新型冠状病毒治疗措施,用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。IFN-α 正是目前临床上抗病毒治疗主要使用的干扰素,它可以和病毒感染细胞的特异性受体结合,从而激活抗病毒蛋白基因,进而合成多种抗病毒蛋白。

IFN-α 干扰素还具有强大的免疫调节功能,能够激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞,增强宿主的免疫防御功能。干扰素 IFN-α 和 IFN-β 在针对中东呼吸综合症(MERS)和非典 SARS 的冠状病毒的体外研究中发现,均有抑制效果。

另外,李林鲜也提及了像吉利德公司研发的 Remdesivir。Remdesivir(RDV,GS-5734)是吉利德(Gilead)公司研发的一款新型核苷类似物抗病毒药。核苷类似物可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒治疗效果。目前,Remdesivir 主要针对埃博拉病毒在进行相关药物试验。在体外展现了很强的抗丝状病毒效果,目前已经完成 III 期临床试验。“当然,它的临床效果还要注意后续的观察。“李林鲜补充道。

针对性新药物与疫苗研发

在现有药物救急之余,新药的研发也是刻不容缓的一步。

1 月 21 日,美国生物技术公司 Moderna 在一份证券交易报告中表示,该公司正在与美国国立卫生研究院(NIH)、美国国立过敏与传染病研究所(NIAID)和美国疫苗研究中心(Vaccine Research Center, VRC)合作开发潜在疫苗。Moderna 首席执行官 Stephane Bancel 表示,他们曾在 40 天内生产了一种癌症疫苗,该公司在提交给美国证券交易委员会(SEC)的文件中表示:“ Moderna 的 mRNA 疫苗技术可以作为快速灵活的平台,可以很有效地应对新兴病毒(例如新型冠状病毒)的威胁。” Moderna 成立于 2010年 ,目前正在使用亚马逊的云平台来处理十多个候选药物,其中有七个正在通过试验研究。

此外,美国 Novavax 公司也宣布正研究新型冠状病毒,开始针对武汉冠状病毒开发候选疫苗。该公司表示,它们此前在包括 MERS 和 SARS 在内的冠状病毒研究和候选疫苗开发方面有着丰富的经验。“公司希望利用 Novavax 的重组纳米颗粒疫苗技术,基于武汉冠状病毒的基因序列开发出一种候选疫苗。”

德国教授有武汉肺炎“神药”?“最强抑制剂”从未进行人体测试

图 | Rolf Hilgenfeld 教授(来源:Rolf Hilgenfeld)

对于如何开发出针对新型冠状病毒的新药,Hilgenfeld 认为最大问题是,“当你准备好了这些抗病毒化合物的时候就没有病人了。通常情况下,新型冠状病毒的爆发会在 6 个月内结束,就像 SARS 一样。那么,我们在 6 个月之后就能得到数据,显示我们是否有一种化合物来对抗这种新病毒,并且可以进一步合作开发相关药物。但到那时疫情已经结束,就没有病人了,又怎样能进行临床测试?”

他还担心,把非典 SARS、中东呼吸综合症,以及这一次武汉新型冠状病毒的所有感染者加在一起,可能感染人数对于制药公司来说,也根本算不上市场。因为数量太少了,他们不会感兴趣的。Hilgenfeld 也希望未来能有制药公司参与进来,推动相关药物的研发进展。“如果我们有获得批准的药物,那么就可以在下一次冠状病毒爆发时迅速地将其投入使用。”

另一些免疫治疗领域专家也认为,部分公司在这一时间点高调宣布进行疫苗研发的做法目的仅在于炒作、抬高公司股价。他们认为,新药研发的周期非常长,同时病毒的种类太多,变异速度快,所以即便是有了特效药难以持续有效使用。

继续追踪病毒源头

不论临床治疗还是研发药物,必须全面掌握病毒信息,找到病毒背后的传播者。但这一过程可能并不简单。曾经为了找到 SARS 冠状病毒的罪魁祸首,科学家花了近 15 年时间。

1 月 24 日,国家病原微生物资源库发布了由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所成功分离的我国第一株病毒毒种信息及其电镜照片、新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等国内首次发布的重要权威信息,并提供共享服务。

1 月 23 日,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在 bioRxiv 预印版平台上发表文章“Discovery of a novelcoronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and itspotential bat origin”。在该篇文章中,石正丽团队报道了这次在武汉最新发现的冠状病毒——nCoV-2019。

石正丽团队在 2017 年的一篇论文中表示,该团队在云南发现了蝙蝠 SARS 样冠状病毒的天然基因库,成功证实蝙蝠是 SARS 冠状病毒的自然宿主。同时开创了国内系统研究蝙蝠病毒的先河。而在武汉病毒性肺炎爆发后,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队则是几乎在“第一时间”就给出了反应。

在开始的时候,研究人员从 5 名病人体内获得了该病毒的全基因组,其中这 5 例基因组基本上一致,并和 SARS-CoV 的序列一致性有 79.5%。重要的是,nCoV-2019 与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达 96%。通过对其保守的 7 个非结构蛋白进行对比,发现 nCoV-2019 属于SARSr-CoV。另外,nCoV-2019 进入细胞的受体与 SARS-CoV 一样,均为 ACE2。

与此同时,病毒究竟是如何传染到人类身上?这个问题还在进一步研究当中。

中科院期刊《中国科学》(Science China Life Sciences)在 1 月 21 日发布的研究报告中称,观察新型病毒株与其他病毒的关系发现,武汉爆发的冠状病毒与蝙蝠身上一种病毒株密切相关。但蝙蝠传染给人的过程或许存在中间宿主,该研究并未揣测哪种动物是病毒传播的中间宿主。

而《医学病毒》(Medical Virology)日前公布的一项研究认为,蛇也可能就是中间宿主。该研究表示:“广泛的定序分析与比对结果显示,野生动物中的传染源可能是蛇。”但研究人员同样无法定下结论,表示“仍需以动物模型进行研究,进行进一步验证”。

当务之急是日常防治

上述初步的研究尚未能提供有针对性的治疗手段,但对病毒传播的日常预防则有了进一步的根据。

1 月 23 日,国家卫健委发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》(下简称《诊疗方案》)。《诊疗方案》提示,目前对冠状病毒理化特性的认识多来自对 SARS-CoV(即 SARS 病毒)和 MERS-CoV(即中东呼吸综合征冠状病毒)的研究。病毒对热敏感,56℃ 30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒,氯己定不能有效灭活病毒。

《诊疗方案》介绍说,新型冠状病毒肺炎的临床表现以发热、乏力、干咳为主要表现。鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见。约半数患者多在一周后出现呼吸困难,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是重症、危重症患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。部分患者起病症状轻微,可无发热,多在一周后恢复。

在具体治疗方案上,《诊疗方案》提示,目前尚无有效抗病毒药物。同时建议可试用 α-干扰素雾化吸入(成人每次 500 万U,加入灭菌注射用水 2 ml,每日两次);洛匹那韦/利托那韦每次 2 粒,一日两次。

《诊疗方案》还强调,应避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测,有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。

麻省理工科技评论

From Tech to Deeptech