一种革命性技术,能让瘫痪病人重新站起来?

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一种革命性技术,能让瘫痪病人重新站起来?
麻省理工科技评论 2020-01-27

2020-01-27

电刺激治疗有望给瘫痪患者带来巨大好处。
技术
电刺激治疗有望给瘫痪患者带来巨大好处。

电刺激治疗有望给瘫痪患者带来巨大好处。自 2018 年以来,美国肯塔基州、明尼苏达州和瑞士的实验室有大量相似的案例研究成为头条新闻。

《自然》(Nature)杂志此前的一篇新闻报道,关注了该领域一系列的进展性研究,最初设计用来治疗慢性疼痛的刺激器,现在已经帮助一批瘫痪患者扭动脚趾、弯曲双腿或在支撑下行走。

Rob Summers 在美国肯塔基州的一家康复机构平躺着,突然意识到自己可以扭动大脚趾了。

自从一名肇事逃逸的司机造成 Summers 从胸部以下瘫痪后,他就再也无法做到这一点了。医生告诉他,连接着他腿部的神经被切断了,他再也不能移动下半身。医生将其归类为完全性损伤,Summers 瘫痪了。现在,他参与了一项开拓性的试验,测试脊髓损伤患者接受电刺激治疗的效果。

肯塔基州路易斯维尔大学(University of Louisville)的神经生理学家 Susan Harkema 简直不敢相信,Summers 的脚趾可以动了。2009 年,当 Harkema 和她的同事在 Summers 的脊柱上植入一条微型电极条时,并没有打算恢复他自己行动的能力,而只是希望证明脊柱包含人体站立和行走所需的所有神经。

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图 | Rob Summers 的脊椎完全受伤,医生说这将使他无法行走(来源:Nature)

根据 Nature 的报道,长期以来,人们普遍认为脊髓损伤代表着大脑和四肢之间的连接被切断。几十年来,研究人员一直致力于修复这些连接,例如干细胞治疗。但是来自 Harkema 的研究小组和其他实验室的研究结果表明,脊髓损伤患者的一些神经连接仍然完好无损,即使对那些遭受最严重脊髓损伤的人来说也是如此。电刺激治疗似乎有助于放大在受伤部位传递的信息,并重建这些联系。

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图 | 经过两年的恢复训练,Rob Summers 在他的背部植入了硬膜外刺激器(来源:Nature)

Summers 神经连接的突然觉醒是一系列研究进展的一部分,这些进展为脊髓损伤的研究注入了活力。

2018 年,美国肯塔基州、明尼苏达州和瑞士的实验室有大量相似的案例研究成为头条新闻。最初设计用来治疗慢性疼痛的刺激器,现在已经帮助大约 12 名瘫痪患者扭动脚趾、弯曲双腿或在支撑下行走,有些患者甚至能行走 1 公里。

这些电刺激设备似乎还提供了更广泛的治疗益处。在一些研究参与者身上,还看到了血压、肠道和膀胱控制能力以及性功能都有所改善,对于脊髓损伤患者而言,这些生理功能往往比下肢的运动能力更重要。在某些情况下,这些益处甚至在关闭刺激物后依然存在。

这些研究结果增强了人们对改善生活质量的希望,甚至对多年或几十年前瘫痪的人也是如此。研究结果颠覆了关于脊髓损伤的传统观点。“这是一个新的领域,”加州大学洛杉矶分校(UCLA)的生理学家 Reggie Edgerton 说。

如今,等待接受电刺激治疗试验的名单已有数千个名字,且至少有一家医院已经开始提供这项试验治疗,费用高达数万美元,不过在没有得到正式批准之前,对所涉及的风险和好处尚缺乏全面评估。

对一些人来说,电刺激治疗或许是一种听起来很熟悉的过度宣传。毕竟治愈瘫痪的努力已经花费了数亿美元,到目前为止,除了大胆的预测和破灭的希望,收效甚微。

始于跑步机上的猫

在 20 世纪 70 年代,Edgerton 开始关注一个研究已久的模型,被切断脊髓的猫可以悬挂在跑步机上,通过简单的引导,它们的腿像登台阶一样运动,来训练它们重新行走。经过练习,这些猫可以调整自己的步态以适应跑步机的速度,甚至可以改变方向,这些动作不需要大脑的信号输入。

推动它们向前移动的脊椎回路,称为“中枢模式发生器”,控制着它们的运动,而 Edgerton 试图了解它是如何运作的。

1993 年,当 Harkema 加入 Edgerton 的实验室时,她对脊柱并不是那么感兴趣。但当 Harkema 开始研究猫的时候,她对猫是如何恢复如此多的功能而着迷。Edgerton 委托 Harkema 在脊椎受伤的人身上做一个类似的实验。他们认为,或许唤醒中枢模式生成器的严格训练也能让这些患者行走。

在跑步机上进行有体重支持的步进训练,可以帮助脊髓受伤的人,特别是受轻伤的人,提高他们的运动能力。但是 Harkema 和 Edgerton 希望看到更大的影响。硬膜外刺激器似乎是一个不错的选择,它可以将电流传输到脊髓的下部。

自 20 世纪 60 年代以来,这种设备一直被用于治疗慢性疼痛。但研究人员很早就发现他们可以做得更多。例如,在脊髓损伤的患者中,刺激器似乎可以降低无意识痉挛的发生率。

在一项研究中,研究人员对一些植入刺激器的脊髓损伤患者进行了测试,当加大刺激力度时,参与者开始有节奏地、自动地移动他们的腿。

维也纳医科大学的医学物理学家 Karen Minassian 说:“这可能是,现在仍然是最直接的证据,证明了所谓的人类运动中枢模式发生器。”

甚至有案例研究显示,电刺激可以恢复自主运动的能力,至少对那些在下半身保留了一些感觉和运动的人来说是这样。

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图 | 研究人员使用平板电脑控制 Rob Summers 脊柱上的电极阵列(来源:Nature)

2002 年,亚利桑那州的研究人员报告说,一名 43 岁的脊椎受伤者经过训练和电刺激治疗,能够以 “近乎不费力、协调的运动模式” 行走。

Harkema 和 Edgerton 开始讨论使用相同方法的可能性。他们只是需要一个患者试验来证明这个原理。而 Summers 决心成为他们想要测试的这个患者。

对站立行走的渴望

自从 2006 年的一个夏夜,Summers 被一辆超速行驶的汽车撞倒,导致瘫痪后,他一直拒绝相信这一点。

头一年,经过紧张的康复治疗,Summers 的四肢恢复了一些知觉,但下半身还是动不了。然而,他确信他只是需要正确的治疗。因此,他和他的父母向世界各地的研究机构发送了 200 多封电子邮件。

正是这些努力,让 Summers 在 2007 年 9 月来到了德克萨斯州的一个康复训练工作室,在那里他遇到了 Harkema。当 Harkema 提到她的团队计划研究硬膜外刺激时,Summers 很兴奋。

在路易斯维尔,Summers 接受了两年多的强化康复治疗,以评估他是否有能力在没有刺激的情况下恢复。

2009 年 12 月,Harkema 的团队给他安装了硬膜外刺激器。他们在 Summers 的脊椎和脊髓之间放置了 16 个电极阵列。一根电线将阵列连接到刺激器上,这是一个可充电的装置,大约有一副扑克牌的一半大小,就在他臀部上方。然后医生远程控制着刺激器。

当研究人员打开刺激器时,萨默斯立刻感到一阵刺痛。三天后,研究人员试图让他站起来。起初,他所有的体重都是靠一根线束来支撑的。研究小组逐渐开始减少这种辅助,直到 Summers 能够自己站立。

他看着镜中的腿部肌肉收缩,“这不可能是真的,”他想。然后他环顾了一下房间,看到他的母亲泪流满面。

然而,与 6 个月后电刺激让 Summers 可以扭动脚趾相比,这算不了什么。

Harkema 的团队希望刺激站立和步行时脊柱和腿部所需的神经回路,但他们并不指望从大脑得到任何帮助。Harkema 打电话给在洛杉矶实验室的 Edgerton,告诉他关于 Summers 脚趾的事情。

“天哪,这不可能是真的,”Edgerton 回忆道,“每个人都会认为我们是江湖骗子。”

真正的突破

当 Harkema 和她的同事在 2011 年公布 Summers 案例的细节时,许多科学家对此表示怀疑。

“我不相信,”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经外科医生 Kendall Lee 说。Lee 教授认为,一旦与大脑失去联系,它们就不会再回来。

但渐渐地,证据开始增多。Harkema 和她的团队在 2014 年发表了另一项研究,涉及到 Summers 和另外三个人,其中包括两名下半身没有运动功能或感觉的人。最终结果显示所有患者都恢复了一些自主活动。

很快,其他人开始在人类身上尝试这种方法,并希望看看是否能让参与者从跑步机上迈出一步。

瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的神经学家 Gregoire Courtine 也曾和 Edgerton 一起工作。2008 年,他来到欧洲,研究硬膜外刺激对啮齿动物的作用,最终在恒河猴身上进行了实验。

2015 年,Courtine 觉得自己已经准备好在人类身上测试这项技术了。

他的团队使用了 Harkema 曾经使用过的同一种硬膜外刺激器,但对软件进行了微调,使该设备能够提供与行走同步的刺激模式。

“我们试着激活脊髓,就像大脑被训练的那样。”Courtine 说。与 Harkema 的研究还有一个主要的不同之处,Courtine 的团队招募了一些没有完全瘫痪的人,希望这组人比完全瘫痪的人更容易恢复。

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图 | Sebastian Tobler(中)在研究人员 Grégoire Courtine(右)和神经外科医生 Jocelyne Bloch 的帮助下迈出了这一步(KEYSTONE/Valentin Flauraud)

与此同时,Edgerton 帮助梅奥诊所的第三组人进行了另一项试验。

2016 年,Lee、康复科学家 Kristin Zhao 和他们的同事开始复制 Harkema 的结果。他们招募了两名参与者,在植入刺激器之前接受了近六个月的物理治疗,然后进行了 10 个月的电刺激治疗。研究的目的是为了证明,刺激和训练可以提高他们的站立能力和自主移动下半身的能力。但第一个参与者实现这些目标的速度如此之快,以至于研究人员决定将步行添加到试验方案中。

2018 年秋季,这三个团队公布了前 8 名试验参与者的结果。总共有六个人在吊带、拐杖或双杠的帮助下完成了某种形式的地面行走。另外两组也体验到了好处,在刺激治疗下,他们能够独立地坐着和站着,其中一组可以在跑步机上有支撑地走几步。

西雅图华盛顿大学(University of Washington)康复医学研究员 Chet Moritz 表示,“这才是真正让我觉得有突破的地方。”

夸大其词还是近在咫尺?

不过,这个领域以前也曾经有过激动人心的“突破”,例如干细胞研究所展示的修复神经损伤的希望。研究显示,当瘫痪老鼠的脊椎被注射了干细胞后,它们奇迹般地恢复了行走或使用爪子的能力。

治愈方法似乎已经近在咫尺了。

然而,在人们身上复制这些结果是很困难的。密西西比州杰克逊卫理公会康复中心的神经学家 KeithTansey 说,尽管干细胞的人类试验仍在进行,其中一些显示出有希望的结果,但来自资助者、患者和研究人员对这种方法的兴奋感已经减少了。

其他治疗瘫痪的高科技手段,如脑机接口,仍在研发之中,动力外骨骼系统也已经上市,但价格昂贵。不过这些高科技手段没有解决恢复神经联系的潜在问题。

梅奥诊所的神经学家 Peter Grahn 说,“我们都听说过‘五年后会有一种神奇的药丸’之类的话,你总是听到这样的话,因为五年的时间太长了,每个人都会忘记。”

但对很多感兴趣的旁观者来说,电刺激治疗显示出的前景远远超出了炒作。尤其值得一提的是,它在治疗慢性疼痛方面已有悠久的历史,位于俄勒冈州胡德河的脊髓损伤倡导组织 Unite 2 Fight Paralysis 的执行董事 Matthe Wrodreick 表示,这种设备已经被植入成千上万的人体内。这并不意味着该策略会成功,但至少审批的道路已经畅通。

关于电刺激治疗是如何起作用的,以及为什么一些好处在关闭刺激器后仍然存在,目前尚存未知。越来越清楚的是,对于许多被认为是完全瘫痪的人来说,大脑中控制运动的一些神经通路确实存在,它们只是处于休眠状态,不能引起损伤部位下方神经元的反应。硬膜外刺激似乎使神经元更容易兴奋——当面对大脑发出的移动脚趾或开始走路的信号时,神经元更容易兴奋。

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图 | Rob Summers 和其他人的重新站立和行走需要辅助和密切监控,这也只是他们报告所经历的好处之一(来源:Nature)

至于为什么有些参与者会持续受益,有两种可能的解释。电刺激可以让个人通过锻炼更充分地参与康复,加强肌肉和神经联系;或者它可能促进神经的可塑性,这有助于重新连接损伤周围的神经回路。这是一种特别诱人的可能性,因为随着时间的推移,这可能意味着有改进的潜力。

尽管如此,研究人员仍未确定谁会从这个过程中受益最多。Harkema 说,在路易斯维尔被植入的 20 人都恢复了一些自主运动。但在 Tansey 看来,并不是每个脊髓损伤的人都能得到改善。他想要找到一种方法来筛选个体,因为在脊柱内植入医疗设备并不是一件小事,是有风险的。

虽然这种刺激器已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗慢性疼痛,但它们偶尔会产生危险的副作用。接受者报告说,他们被震惊、烧伤或遭受神经损伤,导致肌肉无力,甚至瘫痪。美联社 2018 年的一项调查发现,自 2008 年以来,电刺激器已收到近 8 万份受伤报告,超过了除胰岛素泵和金属髋关节置换手术外的任何其他医疗器械。

这也可能是脊髓损伤患者特有的风险,他们更容易受到感染,骨密度通常较低。在 Harkema 的团队的最新研究中,一名参与者的髋关节骨折。

报告中也有一些难以解释的问题。

2015 年,患有脊髓损伤的 Xander Mozejewski 加入了 Edgerton 的一项试验,以测试非侵入性 “经皮” 刺激的效果。后来,他的下半身开始感到痉挛和疼痛,并逐渐加重。2016 年,医生植入了一种硬膜外刺激器,试图控制痉挛,但该设备似乎让情况变得更糟,Mozejewski 最终将其移除。2018 年,他对加州大学洛杉矶分校、Edgerton、神经恢复技术公司(NeuroRecovery Technologies)以及其他公司提起医疗事故诉讼。

Edgerton 与他人共同创办了这家位于加州圣胡安卡皮斯特拉诺(San Juan Capistrano)的公司。这起案件仍在审理中,但在向 Nature 杂志提供的一份声明中,神经再生技术公司的首席执行官 Nick Terrafranca 说:“该刺激器已用于 60 多名研究参与者,没有直接与使用该公司开发和提供的设备相关的不良事件报告。”TerraFranca 补充说,该公司记录的副作用,包括肌肉痉挛,“本质上是短暂的”。

Harkema 的研究也受到了一些批评。2015 年,她的一位同事给路易斯维尔大学的机构审查委员会、人类受试者保护计划(Human Subjects Protection Program)和美国国家残疾、独立生活与康复研究所(National Institute on Disability, Independent Living and Rehabilitation Research, NIDILRR)写信,表达了对 Harkema 的四项研究的担忧。

一项内部调查显示,这些科学家未能跟踪和监测不良事件,偏离了研究方案,记录有误。结果,NIDILRR 取消了其中一项研究的资助。这项研究花费 91.4 万美元,研究肌肉松弛剂和跑步机训练对脊髓损伤患者的影响。美国人类研究保护办公室(US Office for Human Research Protections)也进行了调查,但没有对 Harkema 实施制裁。该机构表示,Harkema 团队采取的纠正措施已经充分解决了不遵守规定的问题。

Harkema 承认她的团队并没有很好地保存记录,但是她否认了所有关于严重错误行为的指控。

Harkema 的研究一直在快速进行。新泽西州的克里斯托弗和达纳里夫基金会 (Christopher & Dana Reeve Foundation) 正在路易斯维尔的实验室里支持对另外 36 名患者进行硬膜外刺激试验。截至 7 月,已有 11 人被植入刺激器。

盲目与乐观

对新疗法的需求,也催生了脊髓损伤医疗旅游产业。在曼谷,世界医疗中心医院(World Medical Center Hospital)向任何符合医院标准并能负担得起 7 万美元以上价格的人提供硬膜外麻醉。

这家医院隶属于一家名为 Unique Access Medical (UAM)的公司,病人服务主管 Henning Kalwa 表示,截至今年 7 月,这家医院已经进行了 70 例植入手术。Kalwa 在领英的一篇公开帖子中写道,“当神经学领域的其他同事还在忙着研究、试验的时候,FDA 在寻求治疗截瘫和四肢麻痹的过程中,UAM 已经成功地治疗了病人。”

Courtine 警告脊髓损伤患者不要在临床试验外进行硬膜外刺激治疗。他曾看到刺激器被植入了错误的位置,他指出,即使是最顶尖的科学家也没有就如何配置刺激和训练达成一致。“现在还为时过早,”他说。

Tansey 担心,在突然出现的各种诊所,盲目接受可能不起作用的未经监管的硬膜外刺激或干细胞治疗,可能会将严肃的研究半途而废。

对科学家来说,重点仍然是进行研究。对于如何推动科学进步,每个小组似乎都有自己的想法。

Harkema 的团队继续为 Reeve 资助的研究招募参与者,她还开始了一个研究刺激和训练对肠道和膀胱功能有影响的项目。

与此同时,Courting 在荷兰埃因霍温联合创办了一家名为 GTX medical 的公司,为脊髓损伤患者开发一种定制的刺激器,他希望这项技术能在几年内问世。

他的团队还开展了一项研究,对 20 名康复不到一个月的患者进行硬膜外刺激试验。他说,在这些人身上,“确实有可能看到神经系统的恢复”,甚至可能长出新的神经纤维。

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图 | 在治疗期间,Rob Summers 得到了他的服务犬 Bear 的支持(来源:Nature)

最初的研究结束后,Summers 离开肯塔基州,在美国各地奔波,2018 年,他搬回到路易斯维尔,参加了另一项关于站立、踏步和自主运动的研究,他现在正在使用他的第二台刺激器。

Summers 说,这些刺激脉冲“更脆、更干净”,每天他都觉得自己达到了一个新的里程碑。在 4 月的一个星期二的早晨,他把刺激器打开,系在脚轮上金属框架上的吊带上,然后开始在路易斯维尔弗雷泽康复研究所(Frazier Rehabilitation Institute) 12 楼的长廊上蹒跚而行。

Summers 的行走方式有惊人的进步,而且他还在不断进步。但这仍是一个正在进行的实验。他还不能在公园里散步,甚至不能在公寓里闲逛。

作为一个永远的乐观主义者,Summers 把电刺激看作是一种治疗方法。对他来说,最大的好处是最不显眼的改善血压、膀胱和肠道控制、性功能和体温调节。还有一些更琐碎的感觉,比如一对新袜子带来的感受。“我能感觉到它的柔软,”他说,“我能从这些小事中找到乐趣,这太疯狂了。”

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